衰老是機(jī)體不可逆的過(guò)程，也是每個(gè)人都無(wú)法逃避的自然變化。即便是被冠以“永生”名義的水熊蟲(chóng)，也逃不過(guò)衰老的命運(yùn)，畢竟如果沒(méi)有冷凍措施的干預(yù)，水熊蟲(chóng)的生命周期也僅僅只有10年而已。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，生命科學(xué)領(lǐng)域的研究也達(dá)到了空前的高度，盡管現(xiàn)在還無(wú)法讓衰老停止，但至少可以延緩衰老的進(jìn)行，基于NAD+開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品就是延緩衰老領(lǐng)域的明星產(chǎn)品。

衰老的密碼：NAD+

NAD（nicotinamide adenine dinucleotide）學(xué)名為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，NAD+存在于我們?nèi)梭w每個(gè)細(xì)胞中，是多種代謝途徑的關(guān)鍵代謝物和輔酶，介導(dǎo)參與各個(gè)生物過(guò)程，有超過(guò)300種酶依賴于NAD+才能工作。

但NAD+的含量水平并不是一成不變的，隨著年齡的增長(zhǎng)，NAD+在細(xì)胞中的含量會(huì)隨之減少。特別是30歲以后，NAD+的水平會(huì)大幅下降，從而導(dǎo)致很多機(jī)能的下降，從而表現(xiàn)出衰老的癥狀。

核心期刊《Cell》公布的一篇關(guān)于NAD+的文章指出，研究者用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證NAD+對(duì)生命體的影響，結(jié)果顯示：受試小鼠體內(nèi)NAD+濃度獲短期提升后，其組織和代謝趨向平穩(wěn)，衰老細(xì)胞功能得以重塑，相關(guān)指標(biāo)逆轉(zhuǎn)至“青壯年”水平。這也意味著，我們可以通過(guò)提高NAD+的水平來(lái)達(dá)到延緩衰老的目的。

事實(shí)證明，該措施是可行的。根據(jù)NAD+在人體的代謝途徑可以看出，煙酸、色氨酸、煙酰胺、NR和NMN等物質(zhì)都是NAD+的前體物質(zhì)，都可以在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為NAD+。但受制于代謝途徑和生物效率的差異，在實(shí)際應(yīng)用中僅有NMN、NR等幾種前體物質(zhì)能達(dá)到效果。需要注意的是，直接補(bǔ)充NAD+并不能達(dá)到效果，因?yàn)槠浞肿虞^大，通過(guò)口服的方式無(wú)法讓機(jī)體進(jìn)行有效利用。

NMN指日可待

NMN是β-煙酰胺單核苷酸（BETA-nicotinamide mononucleotide）的簡(jiǎn)稱，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，NMN由煙酰胺在Nampt的催化下生成，是人體內(nèi)天然存在的物質(zhì)，其也存在于很多食物之中。

從轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)，NMN是NAD+最直接的前體，其很容易穿過(guò)細(xì)胞膜，當(dāng)進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部后，2個(gè)NMN分子會(huì)結(jié)合在一起，形成一個(gè)NAD+分子。體外補(bǔ)充NMN也可以被人體迅速吸收，尤其通過(guò)舌下粘膜給藥，2-3分鐘可進(jìn)入血液循環(huán)，15分鐘可以增加組織中NMN的含量，從而迅速提高體內(nèi)NAD+的水平。

由于研究時(shí)間和臨床應(yīng)用時(shí)間較短，NMN在全球范圍內(nèi)的應(yīng)用尚處于起步階段。2020年，日本厚生?。ㄐl(wèi)生部）批準(zhǔn)NMN作為藥品及食品原料生產(chǎn)，成為全球首個(gè)官方批準(zhǔn)NMN食品使用法規(guī)的國(guó)家；美國(guó)對(duì)于NMN的認(rèn)可度比較高，即便沒(méi)有食品法規(guī)允許，含有NMN的膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品仍可以上市銷售。依據(jù)FDA關(guān)于NDI申請(qǐng)的規(guī)定，成分在1994年10月15日前已經(jīng)在美國(guó)市場(chǎng)進(jìn)行了銷售的，可以不用申請(qǐng)NDI，直接上市。如果不能確認(rèn)，可以申請(qǐng)NDI備案。所以很多公司可能認(rèn)為這個(gè)成分在1994年10月15日前已經(jīng)在美國(guó)市場(chǎng)銷售，故不用申請(qǐng)NDI備案。不過(guò)在2022年底，FDA也禁售了NMN產(chǎn)品，供應(yīng)商需要提交美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)NMN補(bǔ)充劑產(chǎn)品的OTC銷售證明，才可以繼續(xù)售賣。

而實(shí)際上，在美國(guó)作為膳食補(bǔ)充劑這條路是走不通了。2021年12月，美國(guó)MetroBiotech公司向FDA發(fā)出了一封正式信函，主要內(nèi)容為：1、公司正在開(kāi)展一項(xiàng)名為MIB-626的藥物研究，其中包含NMN作為主要成分；2、盡管市場(chǎng)上有多家公司銷售NMN保健品，但它們沒(méi)有提交NDI（新膳食成分的申請(qǐng)）；3、MetroBiotech公司已經(jīng)投入大量資源進(jìn)行NMN的臨床研究，旨在將其作為一種藥物推向市場(chǎng)。當(dāng)然，最重要的一條是美國(guó)有著相應(yīng)的法規(guī)支撐，美國(guó)法案（21 U.S.C. § 321(ff)(3)(B)(ii) ）要求：“已進(jìn)入藥物研發(fā)階段的成分，不得再以保健品的身份在美國(guó)市場(chǎng)進(jìn)行宣傳銷售”。因此，美國(guó)FDA下架也就順理成章了。從另一個(gè)層面來(lái)看，這也表明了NMN的潛在功能價(jià)值。

在我國(guó)，NMN只能作為化妝品原料使用，要在食品中添加應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。2022年1月，NMN在國(guó)家藥監(jiān)局獲得作為化妝品新原料的備案，目前已有4家單位進(jìn)入監(jiān)測(cè)期開(kāi)展使用；2023年1月，國(guó)家衛(wèi)健委正式受理NMN作為食品添加劑新品種；2023年5月，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布了包括NMN在內(nèi)的21種食品添加劑不予行政許可的公告，階段性的終結(jié)NMN食品之路。

NR市場(chǎng)穩(wěn)健

NR是煙酰胺核糖氯化物的簡(jiǎn)稱，其是一種維生素B3的衍生物，由一種糖類分子核糖和一種維生素B3成分煙酰胺結(jié)合而成，在天然肉類、魚(yú)類、谷類等食物中均有存在。從分子結(jié)構(gòu)來(lái)看，NMN只是比NR多了一個(gè)磷酸基，其他結(jié)構(gòu)大致相同。

正如上文說(shuō)到，NMN在胞內(nèi)由煙酰胺在Nampt的催化下生成，隨后NMN在煙酰胺單核苷酸腺苷轉(zhuǎn)移酶的催化下生成NAD+。細(xì)胞外NMN需要去磷酸轉(zhuǎn)化為煙酰胺核苷（NR）才能進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)部。進(jìn)入胞內(nèi)后，NR在煙酰胺核苷激酶1（NRK1）的作用下磷酸化生成NMN，隨后NMN和ATP結(jié)合生成NAD+，這是NR轉(zhuǎn)化為NAD+的一條主要途徑。

也就是說(shuō)，NR在這一代謝途徑中必須經(jīng)過(guò)NMN階段；NR到NAD+的另一條途徑是NR→NAM→NAMN+→NAAD+→NAD+，這條途徑的轉(zhuǎn)化效率比第一條要低得多，而且組織依賴性較高。但總體來(lái)看，但，其安全性卻比NMN好得多。因此，NR比NMN的轉(zhuǎn)化率要低一些。研究指出，服用NR的小鼠肝 臟中的NMN在約3-4小時(shí)后可檢測(cè)到增加，而NMN可以通過(guò)腸道吸收，2-3分鐘內(nèi)就可以在血液中檢測(cè)到。

不過(guò)，NR的安全性及市場(chǎng)準(zhǔn)入要比NMN好得多。NR在美國(guó)獲得GRAS認(rèn)證，食用量為180mg/天，作為膳食補(bǔ)充劑食用的限量則為300mg/天；歐盟地區(qū)批準(zhǔn)NR為新食品原料，作為維生素B3的來(lái)源，限量為一般成年人每天300mg，孕婦和哺乳期婦女為每天230mg，含有這種食品的標(biāo)簽上名稱應(yīng)為“Nicotinamide riboside chloride”；澳大利亞允許NR用于特殊醫(yī)學(xué)用途食品，其含量按照1mgNR=0.42mg煙酰胺進(jìn)行限量；加拿大對(duì)NAD+產(chǎn)品的管理相對(duì)寬松，NMN/NR都按照天然健康產(chǎn)品進(jìn)行管理。

作者簡(jiǎn)介：

慕慕，食品科學(xué)碩士研究生，長(zhǎng)期致力于食品工藝與配方的設(shè)計(jì)與研究，現(xiàn)主要從事肉制品的研發(fā)。