近日，化學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Angew.Chem.Int.Ed.》上發(fā)表了中國科學(xué)院上海藥物研究所文留青課題組與南方科技大學(xué)教授王鵬合作完成的利用商業(yè)化多肽合成儀和化學(xué)酶法合成帶有復(fù)雜寡糖結(jié)構(gòu)的糖肽的研究報(bào)告。

       研究人員通過篩選大量可用于固相合成的固相載體，發(fā)現(xiàn)一種可同時(shí)被用作有機(jī)相的肽鏈合成與水相寡糖合成的僅表面具有氨基基團(tuán)硅球，研究人員又結(jié)合商業(yè)化多肽合成儀開發(fā)出了包含兩相反應(yīng)的體系。經(jīng)過有機(jī)相與水相相繼反應(yīng)的多個(gè)循環(huán)后，就可以得到目標(biāo)糖肽。

       因此，研究人員基于商業(yè)化的多肽合成儀實(shí)現(xiàn)了13種復(fù)雜糖肽的半自動(dòng)合成，研究成果也為糖肽的合成提供了可行性的方案。

       糖肽是什么？

       糖肽是一類寡糖與多肽相結(jié)合的大分子化合物，根據(jù)糖肽鍵鏈接的不同可以分為兩種：N-糖肽鍵和O-糖肽鍵。

       N-糖肽鍵是指β-構(gòu)型的N-乙酰葡糖胺異頭碳與天冬酰胺的γ-酰胺N原子共價(jià)連接而成的N-糖苷鍵；

       O-糖肽鍵，是指單糖的異頭碳與羥基氨基酸的羥基O原子共價(jià)結(jié)合而成的O-糖苷鍵。

       由于糖肽對(duì)動(dòng)物和植物的各種生理功能和病理功能都起著重要作用，因此一直是研究領(lǐng)域的熱門話題。

       糖肽最早的應(yīng)用出現(xiàn)于醫(yī)藥領(lǐng)域用作抗生素，萬古霉素就是典型的糖肽類抗生素。

       萬古霉素首先被ECKornfeld從一個(gè)傳教士采集的婆羅洲叢林深處的土壤中分離出來，并發(fā)現(xiàn)其有顯著的抗菌作用，被用于治療由耐青霉素的金黃色葡萄球菌引起的感染。由于其具有極好的抗耐藥性，1958年美國FDA給予其應(yīng)用許可。其作用機(jī)制是能夠抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，具有殺菌作用，另外還可以改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，阻礙細(xì)菌RNA的合成。

       糖肽的多樣化受阻

       糖肽的功能遠(yuǎn)不止抗菌這么簡單，很多研究證實(shí)，糖肽具有提高免疫力、改善人體機(jī)能等活性作用。

       但糖肽結(jié)構(gòu)的不同呈現(xiàn)出的功能特性也不同，受來源的限制，其難以滿足多樣化的需要，而合成就成為拓展渠道的重要途徑。目前關(guān)于糖肽的合成方法有化學(xué)合成、酶法合成及化學(xué)酶法合成等，但這些方式大都程序繁瑣、純化困難、無法定向合成，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)需要，這也使得糖肽的應(yīng)用僅局限于藥物方面，其前景更大的保健品市場(chǎng)仍處于空白。

        目前對(duì)于糖肽的獲取主要通過微生物發(fā)酵和植物提取的方式獲得，比如：

       萬古霉素族抗生素就是通過東方擬無枝酸菌或者放線菌發(fā)酵提??；

       甘露聚糖肽則存在于甲型溶血鏈球菌莢膜及培養(yǎng)液中；

       云芝胞內(nèi)糖肽是從藥用真菌中提取的，具有免疫增強(qiáng)、保肝和輔助癌癥治療等藥理活性的一類原料藥。

       而在功能性食品方面，糖肽的應(yīng)用非常有限，經(jīng)查詢，目前審批的糖肽類保健食品僅有一款，是2000年審批的云芝糖肽類產(chǎn)品。

       功能性糖肽

       多糖是很多植物中的活性成分，也是當(dāng)下功能食品的熱門成分。根據(jù)單糖的類別，多糖可分為均聚多糖、雜多糖、糖綴合物等，其中糖綴合物是指多糖與其他非糖部分如蛋白、多肽、脂類等的結(jié)合形式，因此在很多多糖類的產(chǎn)品中也存在一定的糖肽成分，而這類成分我們便可以考慮將其提取，以充分發(fā)揮其功能特性。目前來看，有望運(yùn)用到功能食品中的有枸杞糖肽和納豆糖肽兩種。

       枸杞糖肽

       公開資料顯示，2018年中國枸杞行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模為154.53億元，同比增長8.7%，預(yù)計(jì)到2020年其市場(chǎng)規(guī)模將增長至183.03億元左右，枸杞以其質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的特點(diǎn)而廣受世界消費(fèi)者喜愛。

       枸杞多糖是枸杞中主要的活性成分，而枸杞糖肽是從枸杞多糖中進(jìn)一步分離純化得到5種具有較強(qiáng)免疫活性作用的糖綴合物，藥理實(shí)驗(yàn)表明，其免疫性能比枸杞要強(qiáng)10-20倍。枸杞糖肽中多糖含量為70%，糖組成為ArA:GAl:GlC=2.5:1.0:1.0(摩爾比)，并含有其他17種天然氨基酸，具有提高免疫力、保肝明目、增精強(qiáng)腎、抗衰老、降血降壓、降血脂、治癌、增強(qiáng)造血功能、美容養(yǎng)顏等功效。

       納豆糖肽

       納豆是當(dāng)下熱門的保健食品之一，2019年我國納豆及納豆相關(guān)產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模約在2.56億元，預(yù)計(jì)2020年全年國內(nèi)市場(chǎng)需求規(guī)模將達(dá)到近3億元。納豆因含有多糖、多肽、納豆激酶等多種活性成分而廣受歡迎，近年來人們發(fā)現(xiàn)納豆中還含有活性更高的納豆糖肽。現(xiàn)代研究指出，納豆中的糖肽一部分來源于發(fā)酵產(chǎn)生，另一部分來源于納豆菌，其中納豆菌中的糖肽被認(rèn)為是主要的活性成分，其在動(dòng)物試驗(yàn)中已經(jīng)展現(xiàn)出了顯著的免疫增強(qiáng)作用。

       目前從天然動(dòng)植物中提取糖肽的成本較高，即便是作為保健食品也需要進(jìn)行起效量的界定，無形中提高了產(chǎn)品的價(jià)格，無益于市場(chǎng)的開拓。

       比如枸杞糖肽，雖然其作用更為明顯，但帶來的成本增加是否能讓消費(fèi)者"買單"還是個(gè)未知數(shù)，從利潤角度來看，不如選擇受眾更明顯的枸杞多糖。

       而合成糖肽如果能夠順利落地，不僅能夠降低產(chǎn)品成本，而且能夠提高市場(chǎng)接受度，也有利于倒逼政策的不斷完善，無論從市場(chǎng)還是頂層設(shè)計(jì)角度看，合成糖肽的成功都具有重要意義。

       作者：劉劉球

       劉劉球，從事營養(yǎng)保健行業(yè)研究，主要方向：政策解讀和技術(shù)分析研究。